Всяка година над 100 милиона животни се използват в лабораторни експерименти по целия свят science.rspca.org.uk. Въпреки този мащаб на тестване върху животни, около 90% от лекарствените кандидати, които изглеждат обещаващи при животни, в крайна сметка се провалят в изпитванията при хора cen.acs.org. Появява се organ-on-a-chip технологията – иновативна алтернатива, която цели да имитира човешки органи върху микрочипове и драстично да подобри тестването на лекарства без нужда от лабораторни животни. Тези миниатюрни устройства, облицовани с живи човешки клетки, могат да възпроизведат основните функции на сърца, бели дробове, черен дроб и други, предлагайки по-релевантна за човека платформа за тестване. Регулатори и учени обръщат внимание: нови закони и политики насърчават не-животински методи, компании се надпреварват да разработват organ-on-chip системи, а експерти определят този подход като потенциален пробив за медицината и хуманното отношение към животните. В този доклад ще обясним какво представлява organ-on-a-chip технологията, как работи, последните научни пробиви, нейните предимства пред традиционното тестване върху животни, предстоящите предизвикателства, глобалните регулаторни развития, дейността в индустрията и етичните последици от бъдеще с тестване на лекарства без животни.
Какво представлява organ-on-a-chip технологията и как работи?
organ-on-a-chip (OOC) е миниатюрно устройство, често с размерите на USB памет или предметно стъкло за микроскоп, което съдържа малки кухи канали, облицовани с живи човешки клетки, за да симулира функциите на истински орган cen.acs.org, clarivate.com. По същество изследователите поставят човешки клетки (например белодробни, чернодробни, мозъчни и др.) в микроинженерна камера, която осигурява 3D среда, подобна на човешкото тяло. Тези камери са част от микрофлуидна мрежа – миниатюрни канали, които непрекъснато подават хранителни вещества, кислород и биохимични сигнали, подобно на кръвта, която тече през съдове nist.gov. Микрочипът може също да включва механични сили, за да имитира движенията на органите: например, lung-on-a-chip може ритмично да разтяга и отпуска клетъчната мембрана, за да симулира дихателни движения gao.gov.
Устройствата орган-върху-чип не са електронни силициеви чипове, а прозрачни гъвкави полимери, върху които клетките могат да растат и да взаимодействат. Те създават „миниатюризирана физиологична среда“ за клетките, което означава, че клетките изпитват условия (поток на течности, хранене, механичен стрес), подобни на тези в истински човешки орган nist.gov. Тъй като могат да се включат множество типове клетки, органният чип може да възпроизведе сложни тъканни интерфейси. Например, чип за бял дроб може да има слой от алвеоларни клетки от едната страна на пореста мембрана и клетки на капилярни кръвоносни съдове от другата, което позволява взаимодействие точно както в истински бял дроб. Чип за черен дроб може да включва хепатоцити (чернодробни клетки) заедно с поддържащи ендотелни клетки и имунни клетки (клетки на Купфер), за да имитира микроархитектурата на черния дроб clarivate.com. Тези чипове се поддържат живи в инкубатори, а сензори или микроскопи могат да наблюдават как „мини органът“ реагира на лекарства, химикали или болестни състояния в реално време.
Чрез имитиране на микрооколната среда на човешки орган, органните чипове позволяват на изследователите директно да наблюдават клетъчните реакции на човека, без да излагат жив човек или животно на риск nist.gov. На практика те служат като мост между конвенционалните in vitro тестове (клетки в съд) и in vivo тестове (животни), като предлагат контролиран тестов модел, базиран на човека. „Нарича се орган-върху-чип и включва отглеждане на истинска тъкан от човешки орган върху малка структура, която имитира това, което тази органна тъкан би изпитала вътре в тялото“, обяснява доклад на Националния институт по стандарти и технологии на САЩ nist.gov. Надеждата е, че тези чипове ще предсказват по-точно как дадено лекарство влияе на човешките органи, отколкото животинските модели. Учените вече са създали чипове за много отделни органи – бял дроб, черен дроб, сърце, бъбрек, черво, мозък, кожа и други – всеки от които улавя ключови аспекти от биологията на съответния орган clarivate.com.
Забележително е, че изследователите също така комбинират няколко органни чипа, за да симулират по-големи части от човешката физиология. Тези мултиорганни „тяло-на-чип“ системи свързват микрофлуидния кръвен поток на няколко органни отделения, така че изходът на един чип (напр. метаболизъм на лекарство в черния дроб) се подава като вход към друг (напр. ефект върху сърцето или бъбреците) gao.gov. В едно революционно демонстриране екип от Колумбийския университет свърза четири човешки органни тъкани (сърце, черен дроб, кост и кожа) на един чип с циркулираща течност, имитираща кръв, и имунни клетки, като по този начин ефективно създаде миниатюризиран модел на човешка физиология engineering.columbia.edu. Цялото устройство беше с размерите на предметно стъкло за микроскоп, но поддържаше тъканите живи и комуникиращи в продължение на седмици – голяма стъпка към моделирането на сложни, системни заболявания извън тялото. „Това е огромно постижение за нас… най-накрая разработихме тази платформа, която успешно улавя биологията на взаимодействията между органите в тялото“, каза ръководителят на проекта, професор Гордана Вуняк-Новакович engineering.columbia.edu. Подобни постижения загатват за бъдеще, в което „човек-на-чип“ може да се използва за тестване как ново лекарство би повлияло на няколко органни системи, преди някой човек или животно да бъде изложен на него.
Последни пробиви и научни постижения
Технологията organ-on-a-chip бързо премина от концепция към реалност през последното десетилетие, а последните години донесоха забележителни пробиви. Едно от най-отразяваните постижения беше разработването на чипове с множество органи, както беше споменато по-горе. През 2022 г. учени съобщиха за първия plug-and-play чип с множество органи, съдържащ няколко развити човешки тъкани, свързани чрез васкуларен поток engineering.columbia.edu. Тази система позволи на различните органни тъкани да “общуват” химически помежду си, точно както се случва в нашите тела. Значимо е, че всички тъкани са получени от едни и същи човешки стволови клетки, което означава, че чипът ефективно имитира биологията на конкретен пациент – отваряйки вратата към наистина персонализирано тестване на лекарства в бъдеще engineering.columbia.edu. Възможността да се поддържа функционалността на множество органи в продължение на седмици върху чип е огромен технически напредък; това изискваше иновативни решения, за да се осигури на всяка тъкан собствена оптимална среда, като същевременно се обменят сигнали чрез общ “кръвен поток” върху чипа engineering.columbia.edu. Този напредък привлече внимание, тъй като може да моделира сложни заболявания (като разпространение на рак в няколко органа или лекарствени взаимодействия между сърце и черен дроб), които чиповете с един орган не могат да уловят.
Освен интеграцията на множество органи, изследователите разширяват възможностите на моделите organ-on-a-chip и по други начини. Например, новите дизайни на чипове все по-често включват сензори и техники за образна диагностика, които позволяват непрекъснато наблюдение на реакциите на тъканите (като електрическата активност на сърдечни клетки или нивата на кислород в чип за бял дроб) в реално време. Съществува и тенденция към интегриране на изкуствен интелект (AI) и компютърни модели с органни чипове. AI алгоритмите могат да помогнат за проектиране на по-прогностични експерименти и анализ на сложните данни, които органните чипове генерират clarivate.com. Наскоро публикувана статия отбелязва, че напредъкът в AI подобрява дизайна на експерименти и интерпретацията на данни при organ-on-a-chip, като подсказва, че интелигентните алгоритми могат да оптимизират използването на тези чипове за по-точно предвиждане на ефектите на лекарствата clarivate.com.
Учени учените също така изследват 3D-биопринтинг техники, за да създават органи-върху-чип системи с още по-голям реализъм blogs.rsc.org. Биопринтирането може да създава триизмерни тъканни структури (като миниатюрни тумори или участъци от сърдечен мускул), които след това се поставят в чипове, комбинирайки силните страни на тъканното инженерство с микрофлуидиката. Междувременно се полагат усилия за постигане на стандартизация в тази нововъзникваща област, така че резултатите да са съпоставими между лабораториите. В началото на 2024 г. работна група, ръководена от NIST, публикува насоки за стандартизиране на дизайна и измерванията на орган-върху-чип, като отбеляза, че много групи са използвали различни протоколи и дори терминология, което затруднява сравняването на резултатите nist.gov. Чрез установяване на общи стандарти и добри практики, общността цели да ускори развитието и да гарантира, че данните от орган-върху-чип са достатъчно надеждни за широко приложение.
Ключово е, че орган-върху-чип системите не са просто лабораторни куриози – те вече дават научни прозрения и в някои случаи превъзхождат по-старите модели. Например, проучвания показват, че орган-чиповете могат да възпроизведат човешко-специфични лекарствени реакции, които са били пропуснати при тестове с животни. В едно изследване бъбрек-върху-чип правилно предсказва бъбречната токсичност на лекарство, което е изглеждало безопасно при животински изпитвания, но по-късно е причинило вреда при хора clarivate.com. Друг екип, използващ кръвоносен съд-върху-чип, успява да открие склонността на определено антитяло-лекарство да причинява опасни кръвни съсиреци – страничен ефект, който се е появил само при изпитвания с хора, но не и при животински тестове, но чип моделът успешно го възпроизвежда clarivate.com. Този тип пробиви предоставят доказателство, че орган-чиповете могат да разкрият лекарствени ефекти, които традиционните методи пропускат. Изследователите са разработили орган-върху-чип модели за заболявания от белодробни инфекции до Алцхаймер и рак, което позволява експерименти върху човешки тъканни аналози на тези състояния. Като пример, мозъчни органоидни чипове (понякога наричани „мини-мозъци върху чип“) се използват за изследване на безопасността на неврологични лекарства: фармацевтично проучване показа, че човешки мини-мозъчен модел може надеждно да открива невротоксични странични ефекти на десетки известни лекарства cen.acs.org. Бързият напредък в такива микрофизиологични системи дава на учените нови инструменти за изследване на биологията и тестване на лечения по начини, които до преди няколко години не бяха възможни.
Предимства пред традиционното тестване върху животни
Технологията organ-on-a-chip предлага огромни предимства пред традиционното тестване върху животни, като адресира много от ограниченията и притесненията, които отдавна съпътстват изследванията, базирани на животни. На първо място стои въпросът за значимостта за човека. Тъй като органните чипове използват реални човешки клетки и възпроизвеждат аспекти от функцията на човешките органи, техните резултати често са по-пряко приложими към човешки пациенти. За разлика от това, дори най-добрите животински модели могат да се различават от хората по критични начини. Лекарства, които действат при мишки, често се провалят при хора, а опасни странични ефекти може да не се проявят при животни поради видовите различия. Всъщност около 9 от 10 лекарствени кандидати, които преминават тестове върху животни, в крайна сметка се провалят в клинични изпитвания при хора поради причини, свързани с безопасността или ефективността cen.acs.org. Този висок процент на неуспех е силен показател, че животинските модели са несъвършени заместители на човешката биология. „Човешкият мозък е изключително сложен… Животните просто нямат мозък, който да е дори близо до човешкия“, отбелязва Алиф Салех, изпълнителен директор на компания за органоиди върху чип. „Идеята, че мозъкът на мишка или плъх… може да предскаже как човешкият мозък би реагирал на дадено лекарство – това не е достоверно“ cen.acs.org. Чрез тестване върху тъкани с човешки произход в органни чипове, изследователите могат да получат резултати, които са по-предсказуеми за това, което ще се случи при реални пациенти, особено за сложни, специфични за човека органи като мозъка.
Тези релевантни за човека прозрения имат реални последици за безопасността на лекарствата. Органните чипове вече са показали способност да откриват токсични ефекти, които животните са пропуснали. Например, изследване с човешки черен дроб върху чип успя да идентифицира 87% от известните лекарства, които причиняват увреждане на черния дроб при хора cen.acs.org, което е значително по-добро представяне от резултатите от тестовете върху животни. Чиповете могат също да включват клетки, специфични за пациента (като индуцирани плурипотентни стволови клетки от болен пациент), което позволява лекарствените реакции да се тестват върху модели, отразяващи генетичните и болестни особености на реални групи пациенти. Това може да намали риска от неочаквани нежелани реакции, когато едно лекарство влезе в клинични изпитвания.
Друго голямо предимство е скоростта и ефективността. Традиционните тестове върху животни за безопасност на лекарства могат да отнемат години и да струват милиони долари на съединение theregreview.org. Поддържането на колонии лабораторни животни, провеждането на продължителни изследвания и анализът на резултатите е бавен и скъп процес. Системите „орган-върху-чип“, след като бъдат настроени, често могат да предоставят данни по-бързо и с по-малки количества от тестовото лекарство. Разработват се автоматизирани отчети и платформи за високопроизводителни чипове (с много паралелни микроорганни анализи на една плоча), които да скринират съединения много по-бързо, отколкото с използване на животни. Въпреки че технологията все още се развива, има обещание, че батерия от човешки органни чипове може един ден да замени месеци дълги животински изследвания с по-бързи in vitro тестове, спестявайки време и ресурси при разработката на лекарства. Проучване, цитирано от FDA, показа, че компютърни модели на човешки сърдечни клетки предсказват определени сърдечни странични ефекти с 89% точност, в сравнение със само 75% точност при тестове върху животни clarivate.com, което подчертава потенциала на новите подходи да бъдат не само по-бързи, но и по-точни от животинския „златен стандарт“. С усъвършенстването на тези орган-върху-чип модели, те могат значително да намалят скъпите провали в късен етап на лекарствата, като идентифицират проблемни съединения рано в процеса.
От етична и социална гледна точка, намаляването на използването на животни само по себе си е дълбока полза. Всяка година безброй плъхове, мишки, кучета, примати и други животни се жертват в лаборатории, често изпитвайки болка или стрес theregreview.org, science.rspca.org.uk. Замяната дори на част от тези тестове с изследвания върху орган-върху-чип означава по-малко страдащи съзнателни същества. Това съответства на дългогодишния принцип „3R“ в науката (Замяна, Намаляване, Усъвършенстване на използването на животни) clarivate.com. Обществото все повече изисква методи за тестване без жестокост – тенденция, отразена в потребителския натиск и законодателството (например забраната на ЕС за козметика, тествана върху животни, и нови закони, насърчаващи алтернативи при тестване на лекарства). Технологията орган-върху-чип директно отговаря на етичния призив за замяна на експериментите с животни с хуманни алтернативи, без компромис с безопасността. Всъщност тя обещава печелившо решение: по-добра защита за хората и за животните. Тестовете върху животни също са ограничени от етични съображения, които чиповете, имитиращи човешки органи, нямат – изследователите могат, поне на теория, да подлагат органните чипове на по-високи дози или по-рискови сценарии, които никога не биха могли да се направят етично върху животни или хора, като по този начин потенциално разкриват опасности по-пълно.
И накрая, органните чипове могат да уловят аспекти на човешката биология, които често не могат да бъдат засечени при тестове с животни. Те позволяват директно наблюдение на реакциите на човешки клетки под микроскоп или чрез сензори, нещо, което не е възможно вътре в тялото на живо животно. Изследователите могат да наблюдават движението на имунни клетки през стената на кръвоносен съд в чипа или да измерват в реално време отделянето на възпалителни сигнали от белодробни клетки при излагане на токсин. Това ниво на детайлност помага за разбирането на механизмите на действие на лекарства и болести, предоставяйки по-богати данни от грубите крайни точки на много животински тестове. Освен това, органните чипове могат да бъдат проектирани да представят разнообразни човешки популации, като се използват клетки от различни донори – включително такива с определени генетични особености или заболявания – като така се адресира проблемът, че животинските модели не отразяват човешкото генетично разнообразие. Всички тези предимства предполагат, че системите орган-върху-чип, с напредването си, не само могат да намалят зависимостта от животни, но и да usher in a new era of по-прогностични, хуманни и информативни тестове на лекарства.
Ограничения и предизвикателства
Въпреки вълнуващия си потенциал, технологията орган-върху-чип все още среща значителни предизвикателства и ограничения, които трябва да бъдат преодолени, за да изпълни напълно своите обещания. Едно непосредствено предизвикателство е, че към днешна дата органните чипове не могат напълно да заменят тестовете с животни в процеса на одобрение на лекарства gao.gov. Те обикновено се използват заедно с животни и други методи, а не вместо тях. Има няколко причини за това. На първо място, човешката биология е изключително сложна – възпроизвеждането на цял жив организъм върху чип е много по-сложно от моделирането на един или два органа в изолация. Повечето настоящи органни чипове се фокусират върху един орган или малка мрежа от тъкани. Те нямат пълните системни взаимодействия, присъстващи в цялостен организъм (например, хормонална регулация между органи или взаимодействието на мозъка с други системи). Дори най-усъвършенстваните мултиорганни чипове до момента включват само няколко типа органи, което, макар и впечатляващо, все още не достига до симулация на цялото човешко тяло. Както се отбелязва в скорошен преглед, пълното възпроизвеждане на сложните взаимодействия в жив организъм остава изключително трудно, и затова краят на тестовете с животни, макар и реалистична възможност за бъдещето, „може да бъде бавен“, докато тези технологии не могат да уловят тази сложност clarivate.com.
Техническите предизвикателства също са значителни. Създаването на надежден, възпроизводим орган-върху-чип не е лесно – изисква експертиза в клетъчната биология, микроинженерството и биоматериалите. Един от проблемите, с които се сблъскват изследователите, е осигуряването на надеждни човешки клетки с високо качество. Много органни чипове използват клетки, получени от стволови клетки или донорски тъкани, но те могат да бъдат променливи. Експертите изчисляват, че само около 10–20% от набавените човешки клетки са с достатъчно високо качество за използване в изследвания с орган-върху-чип gao.gov. Клетките може да не оцелеят дълго или да не се държат нормално върху чипа, особено ако идват от различни източници. Това затруднява осигуряването на последователност. Освен това, стандартизацията в момента липсва в тази област. Различни лаборатории и компании използват различни материали, дизайни на канали, типове клетки и методи за отчитане на резултатите за своите чипове nist.gov. В резултат на това резултатите от един модел орган-върху-чип може да не са директно съпоставими с резултатите от друг, дори и номинално да представят един и същ орган. Тази липса на стандартизирани протоколи и еталони възпрепятства по-широкото приемане, тъй като фармацевтичните компании и регулаторите се нуждаят от увереност, че даден тест с чип е надежден и възпроизводим. В момента се полагат усилия за решаване на този проблем: през 2023 г., например, учени и регулатори проведоха работни срещи за определяне на критерии за валидиране на методите орган-върху-чип и за работа по хармонизиране на стандартите в световен мащаб ema.europa.eu, nist.gov. Създаването на референтни еталони (напр. колко точно трябва да предсказва чернодробен чип известни токсини) и квалифицирането на чипове за специфични „контексти на употреба“ (като бъбречен чип за скрининг на нефротоксичност) са активни области на работа.
Друго предизвикателство е мащабируемостта и пропускателната способност. Докато някои чипове се произвеждат във високоволюмни формати, много системи орган-върху-чип все още се изработват ръчно в академични лаборатории или малки стартиращи компании. Производството им в голям мащаб с постоянно качество и използването на много чипове паралелно за големи изследвания не е тривиално. Технологията ще трябва да стане по-лесна за използване и индустриализирана, за да бъде рутинно прилагана от фармацевтичните компании. Автоматизираното управление на течности, изображенията и анализа на данни за експерименти с чипове все още се усъвършенстват. Цената също може да бъде ограничаващ фактор: в момента настройването на тестове с орган-върху-чип може да е по-скъпо и отнемащо време от някои по-прости лабораторни тестове. Американската Сметна палата отбелязва, че някои изследвания с орган-върху-чип струват повече и отнемат повече време от традиционните проучвания с животни или клетъчни култури, поне в тези ранни етапи gao.gov. С течение на времето разходите може да намалеят с по-добро производство и по-широка употреба, но засега бюджетните ограничения означават, че чиповете се използват избирателно.
Тълкуването и валидирането на данни представляват допълнителни препятствия. Регулаторите и индустриалните учени трябва да бъдат убедени, че резултатите от органите върху чип корелират точно с човешките резултати. Това изисква обширни валидационни проучвания, сравняващи прогнозите на чиповете с реални клинични данни и с проучвания върху животни. Към момента областта все още събира тези доказателства. Доклад на GAO подчерта, че липсата на добре документирани еталони и валидационни проучвания затруднява крайните потребители да преценят доколко могат да се доверят на резултатите от даден орган върху чип gao.gov. Например, ако черен дроб върху чип показва, че дадено лекарство е безопасно, доколко можем да сме сигурни, че то няма да причини увреждане на черния дроб при хора? Изграждането на това доверие ще изисква време и множество проучвания. Компаниите също могат да се колебаят да споделят данни открито – често по конкурентни или интелектуални причини – което забавя колективното учене gao.gov. Повишеното споделяне на данни и сътрудничество, може би чрез консорциуми или публично-частни партньорства, би помогнало на областта да се развие по-бързо.
И накрая, съществуват регулаторни неясноти. Тъй като органите върху чип са нова технология, много регулатори все още се запознават с нея. Насоките за това как да се използват данни от чипове в лекарствени приложения тепърва се формулират. FDA и други агенции исторически са разчитали на данни от животни, а промяната на тези утвърдени практики изисква внимателно обмисляне. Към началото на 2025 г. експерти съобщават, че регулаторите имат „по-ниско ниво на запознатост с OOC в сравнение с други методи“ и че насоките от агенциите могат да бъдат по-ясни gao.gov. Това започва да се променя (както ще обсъдим в следващия раздел), но докато не бъдат установени официални рамки, някои разработчици на лекарства може да се колебаят да инвестират сериозно в органи върху чип, без да знаят как регулаторите ще възприемат данните. В обобщение, въпреки че системите орган-върху-чип имат огромен потенциал, те все още не са магическо решение. Остават значителни научни и практически предизвикателства, за да станат те надеждни, доверени и широко използваеми. Преодоляването на тези предизвикателства ще изисква продължаваща НИРД, инвестиции и тясно сътрудничество между учени, индустрия и регулатори – но напредъкът вече е в ход.
Глобални регулаторни развития
Регулаторните агенции по света признават потенциала на organ-on-a-chip и свързаните методи за изпитване без използване на животни, и вече започнаха да актуализират политиките си, за да улеснят и насърчат тези иновации. В Съединените щати значителна промяна настъпи с приемането на FDA Modernization Act 2.0 в края на 2022 г. Този двупартиен закон премахна дългогодишното изискване всички нови лекарствени кандидати да бъдат тествани върху животни, преди да започнат изпитвания върху хора clarivate.com. С други думи, Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) вече може да приема алтернативни предклинични данни от изпитвания, включително данни от in vitro модели като organ-on-a-chip, вместо да изисква строго проучвания върху животни. Това беше огромна победа за защитниците на изследванията без използване на животни, които отдавна твърдяха, че остарелите регулации възпрепятстват използването на по-съвременни и по-добри методи. Както отбеляза говорител на FDA, агенцията вече може да одобрява лекарства за клинични изпитвания върху хора, използвайки „неклинични тестове“ като органни чипове, органоиди, компютърни модели и други подходи, вместо да разчита единствено на данни от живи животни emulatebio.com, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Въпреки това, приемането на закон е само първата стъпка – прилагането на тази гъвкавост на практика е постепенен процес.Бързо напред към 2025 г., и FDA вече показва още по-силна подкрепа за отдалечаване от тестването върху животни. През април 2025 г. FDA обяви смела пътна карта за постепенно премахване на много тестове върху животни в следващите 3–5 години cen.acs.org. Агенцията заяви, че нейната цел е проучванията върху животни да станат „изключение, а не норма“ при оценката на безопасността на лекарствата, започвайки с определени продуктови области като лекарства с моноклонални антитела и разширявайки към всички видове лекарства cen.acs.org. FDA дори намекна, че може да предложи ускорен преглед за заявления за лекарства, които използват валидирани алтернативни методи вместо животни cen.acs.org. Наблюдатели от индустрията описаха това като повратен момент. „Чувства се като ключов, исторически момент,“ каза д-р Томаш Костжевски, главен научен директор на CN Bio, британска компания за органи-върху-чип, относно новия план на FDA. „Това е моментът, в който FDA казва: ‘Ние сме напълно ангажирани да продължим напред и да се отдалечим от животните в рамките на 3–5 години.’“ cen.acs.org. Тази ясна и целенасочена промяна в политиката даде тласък на индустрията за органи-върху-чип – компаниите съобщиха за незабавно увеличаване на интереса от инвеститори и фармацевтични клиенти след обявлението на FDA cen.acs.org.
От другата страна на Атлантика, Европа също предприема стъпки за интегриране на органи-върху-чип в регулаторната рамка. През септември 2021 г. Европейският парламент прие резолюция с призив за общоевропейски план за действие за ускоряване на прехода към иновации без използване на животни ema.europa.eu. Този политически тласък подтикна европейските регулатори към действия. Европейската агенция по лекарствата (EMA) създаде специална работна група по 3R, която през 2023 г. започна усилия за квалифициране и валидиране на микрофизиологични системи (включително органи-върху-чип) за регулаторна употреба ema.europa.eu. Работният план на EMA включва организиране на работни срещи с индустрията и академичните среди, определяне на регулаторни критерии за приемане за тестове с органи-върху-чип в специфични контексти (например използване на чернодробен чип за оценка на токсичността на лекарства), както и дори международно сътрудничество за хармонизиране на тези критерии ema.europa.eu. Всъщност, регулатори от САЩ, Европа и други региони създадоха „световен клъстер“ за координация по нови подходи и за споделяне на знания относно тяхната оценка ema.europa.eu. Тази глобална хармонизация е важна – тя означава, че агенциите комуникират помежду си, за да гарантират, че например метод, приет от FDA, може да бъде приет и от EMA или японските власти, и обратно.
Европа също така подкрепя алтернативното тестване чрез институции като Референтната лаборатория на ЕС за алтернативи на тестването върху животни (EURL ECVAM), която от години изследва и валидира методи без използване на животни clarivate.com. Импулсът от политическата страна (Европейски парламент) и научната страна (EMA и ECVAM) показва, че Европа полага основите за евентуално одобряване на данни за безопасност на лекарства от модели орган-върху-чип. Макар че към 2025 г. нито един голям регулатор не е премахнал напълно тестовете върху животни, посоката е ясно към бъдеще, в което органните чипове и други не-животински анализи ще играят централна роля в оценката на безопасността.
Започват да се появяват конкретни примери за регулатори, които приемат органи-върху-чип. През 2024 г. биотехнологичната компания Argenx включи данни от MIMETAS черен дроб-върху-чип модел като част от заявление за разрешение за клинично изпитване на ново лекарство (IND) до FDA – според съобщенията, един от първите случаи, когато данни от орган-върху-чип подкрепят официално подаване на лекарство mimetas.com. Тестовете с орган-върху-чип помогнаха да се демонстрира профилът на безопасност на новото лекарство на Argenx в система, релевантна за човека, и това беше прието от регулаторите като допълнително доказателство. Главният изпълнителен директор на MIMETAS, Jos Joore, подчерта значимостта: „Като приемаме напреднали човешки ин витро модели вместо традиционни методи като 2D клетъчни култури и животински модели, можем да преодолеем критична пропаст към напредъка на нови терапии.“ mimetas.com Този случай е пример за това как регулаторните промени (като FDA Modernization Act) се превръщат в реални приложения, като компаниите са достатъчно уверени да включват резултати от орган-върху-чип в своите документи за одобрение.
През следващите години можем да очакваме да бъдат издадени повече официални насоки. FDA има своята инициатива Advancing Alternative Methods, която предоставя ресурси и финансиране за разработване и квалифициране на методи като органи-върху-чип clarivate.com. EMA, както беше отбелязано, работи по ръководни документи. Агенциите за регулаторна наука също финансират изследвания за директно сравнение на животински проучвания с резултати от орган-върху-чип, за да изградят необходимата база от доказателства за по-широко приемане. Струва си да се отбележи, че регулаторите вероятно ще възприемат предпазлив подход: ранната употреба на органи-върху-чип може да бъде като допълнение към животинските данни (за да предоставят допълнителна информация или да намалят броя на необходимите животни, вместо да ги заменят напълно). Но ако тези методи продължат да доказват своята стойност, е възможно за определени тестове – напр. чернодробна токсичност или кожно дразнене – орган-върху-чип да стане официално призната замяна на животински тест. Тенденцията е ясна: глобално, регулаторната среда се променя, за да приветства иновативни методи за тестване на лекарства, които не разчитат на животни. 2020-те се оформят като десетилетието, в което орган-върху-чип преминава от лабораторната маса към приета част от процеса на одобрение на лекарства.
Търговски участници и пазарна активност
С нарастващата научна валидизация и регулаторна подкрепа, областта на органите върху чип отбелязва бум на активност от иновативни стартъпи, академични спин-офи и дори утвърдени компании. Малка, но бързо разрастваща се индустрия се е формирала около проектирането и доставката на тези „органи върху чип“ платформи за фармацевтични и изследователски организации. Може би най-известният играч е Emulate, Inc., компания със седалище в Бостън, която произлиза от Wyss Institute на Харвард (групата, която е пионер в lung-on-a-chip). Emulate произвежда серия от органни чипове (черен дроб, черва, бял дроб, мозък и др.) и е начело в комерсиализацията на тази технология. Според изпълнителния директор на Emulate, интересът към техните органни чипове рязко е нараснал наскоро – след като FDA обяви своя план да ограничи тестването върху животни, Emulate е „получавала запитвания от потенциални клиенти“ и дори е получавала обаждания от инвеститори, желаещи да вложат още средства в компанията cen.acs.org. Това е ясен знак, че пазарът очаква търсенето на решения с органи върху чип да нарасне, тъй като фармацевтичната индустрия променя своите стратегии за разработка.
Emulate не е единствената; няколко други компании също правят впечатление. CN Bio, фирма със седалище във Великобритания, предлага системи орган-върху-чип и е разработила мултиорганна платформа (често наричана „микрофизиологична система“), която може да свързва черния дроб с други органни модули. CN Bio е активна в партньорства и публикуване на валидиращи изследвания на своите чернодробни чипове за токсикологично тестване. MIMETAS, базирана в Нидерландия, е друг лидер – известна със своята технология OrganoPlate®, която по същество представлява микрофлуидна плоча, съдържаща множество миниатюрни органни модели за високопроизводителен скрининг. MIMETAS е осигурила сътрудничества с големи фармацевтични компании; например, през 2023 г. сключи стратегическо партньорство с Astellas Pharma за използване на орган-върху-чип модели за изследване на лекарства срещу рак mimetas.com. Mimetas работи и с биотехнологичната компания Argenx, както беше споменато, предоставяйки данни от орган-върху-чип за IND заявление – постижение, което демонстрира търговската значимост на тяхната платформа mimetas.com.
В Съединените щати Hesperos, Inc. (стартъп от Флорида, съосновател на който е пионерът изследовател Майкъл Шулер) се фокусира върху мултиорганни системи и предлага тестови услуги с помощта на своите модели „човек-на-чип“. Според съобщенията, Hesperos е работила съвместно с големи фармацевтични компании като Sanofi, AstraZeneca и Apellis, за да скринира лекарствени кандидати за безопасност и ефективност, използвайки своите мултиорганни чипове cen.acs.org. Тези партньорства с известни фармацевтични фирми показват, че дори големите компании оценяват данните от органи-на-чип наред с традиционните изследвания. Друга забележителна американска компания е AxoSim, която е специализирана в нервни и мозъчни модели (като „мини-мозъци“ и платформи nerve-on-chip) за тестване на неврологични ефекти; и те също са привлекли биотехнологични клиенти, които се интересуват от оценка на невротоксичността без животински модели cen.acs.org.
Секторът орган-на-чип включва също компании като TissUse (Германия), която предлага платформа „мултиорганен биореактор“, и Nortis (САЩ), известна със своите микрофлуидни съдови чипове. Дори големи организации за договорни изследвания (CROs) като Charles River Laboratories започнаха да инвестират в технологията орган-на-чип или да си партнират с компании за органи-на-чип criver.com (тъй като предвиждат, че клиентите ще изискват тези анализи). Накратко, оформя се екосистема от производители, доставчици на услуги и сътрудници.
Пазарната траектория на орган-на-чип е много обещаваща. Макар и все още относително малък в парично изражение днес, той расте с бързи темпове. Пазарни проучвания оценяват, че глобалният пазар на орган-на-чип е бил от порядъка на ~$150 милиона в началото на 2020-те, но прогнозират експлозивен растеж (30–40% годишно) през следващите години grandviewresearch.com. Някои прогнози очакват пазарът да достигне почти 1 милиард долара до края на това десетилетие grandviewresearch.com, движен от нарастващото приемане в откриването на лекарства, токсикологичните тестове и академичните изследвания. Този растеж се подхранва не само от търсенето от страна на фармацевтичната индустрия, но и от финансиране чрез държавни инициативи и изследователски грантове, насочени към подобряване на методите за тестване. Например, агенции като американския NIH са финансирали програми „Tissue Chip“ за разработване на орган-на-чип модели за заболявания и дори са изпратили някои от тези чипове на Международната космическа станция за експерименти в микрогравитация (разширявайки обхвата на приложенията на технологията).
Инвеститорският интерес към стартиращите компании за органи-върху-чип също нараства. Венчър капиталисти и корпоративни инвеститори виждат потенциала на тези технологии да революционизират части от предклиничния пазар за изследвания, който надхвърля 180 милиарда долара. Emulate, например, е набрала значително финансиране и е сключила сделки за доставка на чипове за тестване на безопасността на лекарства (едно партньорство включваше Moderna, използвайки liver-on-a-chip на Emulate за скрининг на безопасността на липидни наночастици, използвани при доставката на mRNA ваксини) cen.acs.org. С нарастващото предпочитание на регулациите към не-животински данни, фармацевтичните компании може да насочат още повече ресурси към тестване с органи-върху-чип, за да останат конкурентоспособни, което допълнително ще засили пазара.
Разбира се, с възможностите идват и конкуренцията, и известни трудности при растежа. Компаниите трябва да докажат, че техните специфични модели органи-върху-чип са надеждни и научно валидни. Те често работят в тясно сътрудничество с регулаторни агенции, за да квалифицират своите устройства. Има съобщения за по-малки компании в сферата на органи-върху-чип, които срещат затруднения с финансирането, особено ако разчитат на държавни договори, които могат да варират cen.acs.org. Въпреки това, общата тенденция е, че търговската активност се засилва. В тази област се наблюдава и сближаване на дисциплини – биотехнологични фирми наемат микроинженери, софтуерни експерти и биолози, за да усъвършенстват тези продукти. С появата на повече успешни примери (като лекарство, разработено с помощта на органи-върху-чип, което стига до пазара), това допълнително ще валидира бизнес случая за тази технология. В обобщение, индустрията за органи-върху-чип преминава от нишова, пионерска фаза към по-зряла фаза на мащабиране и интеграция в основния процес на разработване на лекарства, подкрепена от благоприятни регулаторни и обществени тенденции.
Етични и обществени последици
Възходът на технологията орган-върху-чип носи дълбоки етични и социални последици, предимно много положителни, но също така и с някои съображения относно начина, по който провеждаме биомедицински изследвания. От етична гледна точка най-очевидната полза е потенциалът да се намали значително (и в крайна сметка да се премахне) използването на животни при тестване на лекарства и изследвания. Това адресира дългогодишен етичен проблем: традиционното тестване на лекарства изискваше жертване на безброй животни, което поражда опасения относно благосъстоянието на животните. Замяната на тези тестове с чипове, базирани на човешки клетки, означава, че много по-малко животни ще бъдат подлагани на експерименти. Организациите за защита на животните приветстваха тази тенденция – когато FDA обяви оттеглянето си от тестовете върху животни, групите за правата на животните бяха сред най-силните гласове, които празнуваха cen.acs.org. И обществото също е все по-загрижено за начина, по който се тестват продуктите. Проучванията показват, че потребителите предпочитат етично произведени продукти и са оказали натиск върху законодателите да предприемат действия относно тестването върху животни theregreview.org. Преходът към орган-върху-чип е отчасти отговор на това обществено търсене на иновации без жестокост. Той предлага осезаемо решение на въпроса „Ако не животни, тогава как?“ – демонстрирайки, че можем да поддържаме безопасността и научната строгост без да нараняваме животни.
Друго етично измерение е справедливостта и човешката релевантност на изследванията. Често забравяме, че разчитането на животински модели не е просто рисковано за хората, но може да бъде и несправедливо към пациентите, ако забавя или подвежда разработването на лекарства. Например, ако лек за човешка болест се провали при животни и бъде изоставен, човечеството губи поради това, че биологията на друг вид не съвпада с нашата. Обратно, опасно лекарство може да премине тестовете върху животни и да навреди на човешки доброволци в клинични изпитвания. Орган-върху-чип решава този проблем, като се фокусира върху човешката биология от самото начало, което потенциално води до по-безопасни изпитвания и по-малко трагедии. Като предоставя по-прогностични данни, може да предпази човешките доброволци от излагане на лекарства, които така или иначе биха се провалили. В този смисъл органните чипове са от полза за обществото, като подобряват безопасността на клиничните изследвания – по-малко участници в изпитванията са изложени на риск – и като евентуално ускоряват разработването на лечения (тъй като неефективните съединения могат да бъдат отхвърлени по-рано, а обещаващите да бъдат идентифицирани с по-голяма увереност).
Преходът към органи-върху-чип и подобни методи има също отражение върху научната общност и работната сила. С намаляването на централната роля на тестването върху животни, изследователите ще се нуждаят от нови умения (например, тъканно инженерство, микрофлуидика и компютърен анализ), за да използват и развиват тези усъвършенствани in vitro системи. В лабораториите и образованието може да настъпи културна промяна: бъдещите токсиколози и фармаколози биха могли да се обучават на чипове, имитиращи човешки органи, вместо да учат хирургия върху лабораторни животни. Това може да насърчи по-човешки фокусиран начин на мислене в изследванията още от самото начало. От етична гледна точка, много млади учени са ентусиазирани от техники, които не изискват нараняване на животни, така че органите-върху-чип могат да направят биомедицинската кариера по-привлекателна за тези, които възразяват срещу използването на животни. Въпреки това, трябва да се внимава при управлението на прехода за онези, чието препитание в момента зависи от изследвания, базирани на животни (като развъдчици на лабораторни животни или определени лабораторни техници). С течение на времето ресурсите могат да бъдат пренасочени – например, съоръжения, които преди са приютявали животни, могат да бъдат преобразувани в лаборатории за тъканни култури. Надеждата е, че научният прогрес ще върви ръка за ръка с етичния прогрес, а органите-върху-чип предоставят път за това.Има и по-широки обществени въпроси, които трябва да се вземат предвид. Ако органите-върху-чип и свързаните с тях технологии (като органоиди и компютърни модели) станат норма, обществото ще трябва да гарантира, че регулаторните и правните рамки се актуализират, за да бъдат в крак с развитието. Например, как се определя отговорността, ако дадено лекарство бъде одобрено въз основа на нов метод, който по-късно показва неочаквани ефекти? Гарантирането, че методите с органи-върху-чип са правилно валидирани, помага да се намали този риск. Някои етици твърдят, че с приемането на модели, базирани на човека, трябва също да преразгледаме как определяме стандартите за безопасност и ефективност – възможно е да ги повишим, тъй като ще разполагаме с по-прецизни инструменти. В глобален мащаб, равнопоставеният достъп до тези технологии е въпрос за разглеждане: развиващите се страни може да нямат ресурсите да внедрят бързо високотехнологично тестване с органи-върху-чип, така че може да има нужда от международна подкрепа или трансфер на технологии, в противен случай може да възникне разрив, при който само определени страни първоначално се отдалечават от тестването върху животни.
От гледна точка на обществени ценности, преходът към тестване без животни отразява нарастващо състрадание и уважение към другите живи същества. Това съвпада с идеята, че научният напредък не трябва да бъде за сметка на ненужно страдание. Ако е успешна, технологията орган-върху-чип може да се превърне в повод за обществена гордост и подкрепа, подобно на космическата надпревара или други големи научни начинания, защото решава морална дилема, докато напредва науката. Може да станем свидетели на бъдеще, в което медицинските пробиви ще бъдат възхвалявани не само заради спасяването на човешки животи, но и заради това, че не се отнемат животински животи в процеса. Вече виждаме език в политическите среди, който представя намаляването на тестването върху животни като белег на напредък и иновация ema.europa.eu.
В заключение, етичните и социалните последици от технологията орган-върху-чип са предимно трансформативни и положителни. Тя предлага бъдеще, в което иновираме по-хуманно, като съчетава научните практики с развиващите се морални очаквания на обществото. Разбира се, прозрачността и образованието ще бъдат ключови – обществото трябва да бъде информирано за тези нови методи и уверено в тяхната ефективност, за да се запази доверието в начина, по който се тестват лекарствата. Ако орган-върху-чип изпълни своето обещание, може да погледнем назад на тестването върху животни като на груб, архаичен подход, подобен на други остарели практики в историята на медицината. Пътят не е завършен, но всяко постижение в орган-върху-чип ни доближава с една стъпка до свят, в който животоспасяващи лекарства могат да се разработват без да се жертват лабораторни животни, в полза както на хората, така и на животните.
Експертни мнения и бъдещи перспективи
Много експерти в областите на фармакологията, биоинженерството и етиката са оптимисти, че технологията орган-върху-чип ще играе централна роля в бъдещето на разработването на лекарства. Д-р Доналд Ингбър, професор от Харвард, който ръководи разработването на първия белодробен чип, често подчертава, че тези системи могат да „преодолеят пропастта“ между експериментите в петриеви панички и живите хора по начин, по който нищо друго не може. Той и други подчертават, че органните чипове предоставят човешки контекст на експериментите – нещо, което животинските модели по същество не могат да осигурят. С появата на повече валидиращи данни, доверието в тези системи расте. Лидери в индустрията като Джим Корбет от Emulate подчертават колко бързо се променят нещата: „Това е ясен и целенасочен преход,“ казва Корбет относно новата позиция на FDA, подчертавайки, че това, което някога е било футуристична идея, сега активно се интегрира в регулаторната наука cen.acs.org.
В същото време експертите предупреждават, че трябва да бъдем реалистични и стриктни. Нито един метод няма да реши всички проблеми и орган-върху-чип не е панацея. Д-р Антъни Холмс от NC3Rs във Великобритания отбелязва, че комбинация от методи – органни чипове, компютърно моделиране, високопроизводителни клетъчни анализи – заедно ще заменят тестовете върху животни и че сътрудничеството е ключово. Това мнение се споделя и от регулаторите, които ангажират заинтересованите страни чрез работни срещи и работни групи nist.gov. Бъдещето, което те си представят, е на „методологии на новия подход“, които работят съвместно за подобряване на прогнозите. В това бъдеще орган-върху-чип се разглежда като основна технология, която може да симулира реакциите на човешките органи, докато други инструменти (като компютърни модели) могат да симулират системната физиология или генетика. Заедно тези технологии могат да направят тестовете върху животни излишни.
Един поразителен инсайт от индустрията дойде от изпълнителния директор на Mimetas, който коментира IND заявление, подкрепено от техните данни от орган-върху-чип: приемането на модели, релевантни за човека, в ранен етап може да ускори разработването на терапии mimetas.com. Това отразява по-широка промяна в мисленето – използването на човешката биология като стандартна тестова платформа, вместо да се разчита на екстраполация между видове. Очакването е, че с появата на повече успешни примери (като лекарства, чиито опасни странични ефекти са били засечени от чип, или терапия, разработена бързо благодарение на чипове), цялата фармацевтична парадигма ще се измести към „човекът на първо място“ модели за тестване. Компаниите, които се адаптират към това, вероятно ще имат конкурентно предимство, като могат да елиминират неуспешните лекарства по-бързо и да се фокусират върху обещаващите кандидати.
Гледайки напред, експертите предвиждат някои завладяващи развития. Персонализираната медицина може да бъде значително ускорена от орган-върху-чип: представете си да се вземат клетки от пациент с определен вид рак, да се отгледа микро-тума на чип заедно със собствените имунни клетки на пациента и след това да се тества панел от лекарства, за да се види кое действа най-добре – всичко това преди да се лекува пациентът. Това може да стане реалност и би позволило лечение, съобразено с индивидуалните особености с безпрецедентна прецизност. Изследователите също така разглеждат интегрирането на CRISPR генно редактиране с орган-чипове, за да моделират генетични заболявания върху чип и да тестват генни терапии. Друга област е екологичното и химическо тестване – регулаторните агенции, отговорни за химическата безопасност (не само за лекарства), се интересуват от орган-чипове за тестване на козметика, хранителни добавки или индустриални химикали за токсичност без животински тестове. EPA в САЩ, например, има инициативи за намаляване на тестването върху животни за химикали до 2035 г., и орган-чиповете вероятно ще бъдат част от това решение.
В обобщение, експертният консенсус е, че технологията орган-върху-чип е на прага на революция в начина, по който подхождаме към тестването на лекарства и изследването на болести, но ще са необходими постоянни усилия, за да се реализира пълният ѝ потенциал. Оптимизмът е съчетан с чувство за отговорност: да се валидират тези системи изчерпателно, да се гарантира, че са достъпни и се използват правилно, и да се споделя знанието широко. С развитието на тази област, някога невероятната идея за разработване на лекарства без тестване върху животни започва да се превръща в реалност. Всеки малък микрофлуиден чип с живи човешки клетки представлява както научен пробив, така и етичен напредък. Заедно те ни насочват към бъдеще на по-безопасно, по-бързо и по-хуманно откриване на лекарства – бъдеще, в което лабораторните плъхове, зайци и маймуни вече не са стандартните обекти на тестване, и където човешката биология върху чип води пътя към спасяването на човешки животи.
Източници:
- Ingber, D. et al., Wyss Institute, Harvard – Human Organs-on-Chips Overview cen.acs.org
- U.S. GAO – Human Organ-on-a-Chip: Benefits Over Animal Testing, Challenges to Adoption (май 2025) gao.gov
- Уолрат, Р., Chemical & Engineering News (май 2025) – „Преходът на FDA от тестване върху животни отваря врати за производителите на органоиди“ cen.acs.org
- Лейк, Д., Lab on a Chip Blog (RSC) – „Пробивни технологии в Organ-on-a-Chip“ (юли 2024) blogs.rsc.org
- Clarivate Analytics – „Отвъд тестването върху животни: възходът на органи-върху-чип“ (окт 2024) b clarivate.com
- NIST News – „Разработване на стандарти за изследвания с Organ-on-a-Chip“ (фев 2024) nist.govnist.gov
- Доклад на EMA 3Rs Работна група (2023) – Квалификация на Organ-on-Chip за регулаторна употреба ema.europa.eu
- Columbia Engineering News – „Plug-and-Play Organ-on-a-Chip“ (апр 2022) engineering.columbia.edu
- Прессъобщение на Mimetas – Данни от Organ-on-Chip в FDA IND заявление (юли 2024) mimetas.com
- RSPCA Science – Статистика за животните в изследвания science.rspca.org.uk
- The Regulatory Review (Penn Law) – „Време ли е да спрем тестването върху животни?“ (яну 2024) theregreview.org
- C&EN / Biospace – Пазар на тестване върху животни и проценти на неуспех cen.acs.org
