Промяна на ДНК: Как генетичните терапии лекуват „нелечимото“

Какво представлява модифицирането на ДНК на пациента?

Представете си, ако лекарите могат да отстранят заболяване в неговия генетичен корен, като дадат на пациентите здрави гени, които да заменят дефектните. Този научнофантастичен сценарий вече е реалност. Модифицирането на ДНК на пациента се отнася до най-съвременни терапии, които променят генетичния код на човек, за да лекуват или излекуват заболяване. Тези терапии често се наричат генни терапии или генно редактиране. Традиционната генна терапия обикновено работи чрез добавяне на здрава версия на ген, за да компенсира дефектен, често използвайки модифициран вирус като носител. По-новите подходи отиват по-далеч – те редактират самата ДНК с помощта на молекулярни инструменти.

• CRISPR-Cas9: Най-известният инструмент за генетично редактиране, често сравняван с молекулярни „ножици“. Открит през 2012 г., CRISPR позволява на учените да насочат определена ДНК последователност и да я изрежат. Този контролиран разрез кара клетката да поправи ДНК, и в този процес гените могат да бъдат премахнати, добавени или променени fda.gov. С други думи, CRISPR може прецизно да изреже мутация или да вмъкне корекция, пренаписвайки генетичния код на проблемното място. Той е бърз, евтин и много по-точен от предишните методи за редактиране на гени. Както казва Дженифър Дудна, пионер в CRISPR: „Да преминем от лабораторията до одобрена CRISPR терапия само за 11 години е наистина забележително постижение… Това е победа за медицината и за здравното равенство“ innovativegenomics.org.
• Базово редактиране: Още по-прецизен метод за генетично редактиране, който не разрязва двойната спирала на ДНК. Вместо това, химически променя една „буква“ (база) на ДНК в друга. Представете си го като молив, който може да поправи печатна грешка в генетичния код, без да разрязва ДНК. Като избягва пълното прекъсване на ДНК, базовото редактиране може да намали определени рискове за безопасността на CRISPR innovativegenomics.org. В края на 2022 г. лекари в Лондон използваха базово редактиране, за да модифицират дарени имунни клетки и успешно да лекуват тийнейджър с устойчива левкемия – първото използване на базово редактирани клетки при пациент innovativegenomics.org. Този „спелчек“ подход вече се тества и при заболявания като сърповидно-клетъчна анемия innovativegenomics.org.
• Други инструменти (TALENs, ZFNs, Prime Editing): CRISPR не е единственият инструмент на разположение. TALENs и цинк-пръст нуклеази (ZFNs) са по-стари протеинови редактори, които също могат да режат ДНК на определени места, макар че са по-трудни за проектиране. (Те положиха основите, но не постигнаха същия успех в клиниката.) Prime editing, по-нова иновация, действа като „текстов редактор“ за ДНК – използва насочен ензим, за да търси и заменя по-дълги участъци от генетичния код. Prime редакторите може един ден да коригират генетични мутации без никакви разрези, но към 2025 г. този метод все още е в предклинично развитие.

Накратко, модифицирането на ДНК на пациента означава използване на тези молекулярни инструменти за коригиране или компенсиране на генетични дефекти в клетките на пациента. Това е радикална промяна от лечение на симптомите към редактиране на изходния код на болестта. По-долу ще разгледаме забележителните терапии, които вече правят това възможно – от излекуване на кръвни заболявания до възстановяване на зрението – и как те променят животи.

Пробиви в генната терапия: от зрението до кръвните заболявания

След десетилетия изследвания и някои неуспехи, генната терапия най-накрая носи реални излекувания. През последните няколко години регулаторите одобриха вълна от терапии на базата на ДНК за преди това нелечими заболявания. Тези терапии работят по различни начини – някои добавят нови гени, други редактират съществуващите – но всички включват модифициране на ДНК на пациента. Ето някои от най-забележителните успехи:

Лечение на сърповидно-клетъчна анемия и бета-таласемия – редактиране на стволови клетки на кръвта

Сърповидно-клетъчната анемия и бета-таласемията са наследствени кръвни заболявания, причинени от дефектен ген за хемоглобин. Поколения наред пациентите са водили тежък живот с болезнени кризи, увреждане на органи или постоянни кръвопреливания. Днес генната терапия предоставя това, което по същество е излекуване за много от тези пациенти.

• CRISPR редактиране на гени (Exa-cel/Casgevy): В края на 2023 г. FDA одобри първата в света терапия на базата на CRISPR за сърповидно-клетъчна анемия fda.gov. Продавана като Casgevy (научно наименование exagamglogene autotemcel, или exa-cel), тази терапия използва CRISPR за редактиране на собствените кръвотворни стволови клетки на пациента. Редакцията увеличава производството на фетален хемоглобин, форма на хемоглобин, която здравите бебета имат преди раждането. След като стволовите клетки на пациента бъдат редактирани в лабораторията, те се вливат обратно и “се вкореняват” в костния мозък fda.gov. Резултатът? Костният мозък започва да произвежда червени кръвни клетки с фетален хемоглобин, което предотвратява сърповидната форма на клетките, която причинява заболяването fda.gov. В изпитванията, 93,5% от лекуваните пациенти със сърповидно-клетъчна анемия са имали без сериозни болкови кризи поне една година след тази еднократна терапия fda.gov. “CRISPR е лечебен. Две болести по-малко, остават 5 000,” каза д-р Фьодор Урнов от UC Berkeley, отбелязвайки този пробив за генетичната медицина innovativegenomics.org.
• Лентивирусна геннотерапия (Lovo-cel/Lyfgenia & Zynteglo): По същото време беше одобрена и по-традиционна геннотерапия за сърповидно-клетъчна анемия. Наречена Lyfgenia (lovotibeglogene autotemcel), тя използва деактивиран вирус (лентивирусен вектор), за да вкара нов участък ДНК в кръвните стволови клетки на пациента fda.gov. Този добавен ген инструктира клетките да произвеждат модифицирана форма на хемоглобин (наречен HbA^T87Q), който функционира като здрав хемоглобин при възрастни fda.gov. По същество, Lyfgenia дава на пациентите работещ ген за хемоглобин, който да замести дефектния. И това е еднократна процедура за трансплантация на стволови клетки. Както базираната на CRISPR Casgevy, така и лентивирусната Lyfgenia изискват предварително химиотерапия, за да се освободи място в костния мозък, но след инфузията могат да освободят пациентите от болестта. Бета-таласемия, свързано заболяване, също отбеляза успех: Zynteglo (betibeglogene autotemcel) стана първата одобрена от FDA геннотерапия за трансфузионно-зависима бета-таласемия през 2022 г. fda.gov. В проучвания над 90% от пациентите с бета-таласемия, получили Zynteglo, вече не се нуждаят от редовни кръвопреливания cgtlive.com – трансформиращ резултат за тези, които са разчитали на месечни трансфузии, за да оцелеят.

Заедно тези терапии бележат повратна точка за кръвните заболявания. Само за сърповидно-клетъчната анемия – която засяга ~100 000 американци (предимно афроамериканци) – медицината премина от просто овладяване на болката към потенциално изкореняване на болестта при пациент fda.gov. Лекарите предупреждават, че пациентите трябва да преминат през тежък курс химиотерапия и има дългосрочни неизвестни, но ползата е огромна. Както казва един хематолог, пациентите със сърповидно-клетъчна анемия „отдавна очакват иновативна терапия, която носи нова надежда“ cgtlive.com. Сега тя е тук.

Възстановяване на зрението – Лечение за наследствена слепота

Едно от първите чудеса на генната терапия беше Luxturna, лечение, което буквално връща зрението на слепите. Одобрена през 2017 г., Luxturna беше първата директно прилагана генна терапия за генетично заболяване в САЩ prnewswire.com. Тя е насочена към рядка форма на наследствена слепота, наречена Leber congenital amaurosis (LCA), причинена от мутации в гена RPE65. Пациентите с този дефект постепенно губят зрението си от детството и често напълно ослепяват.

Luxturna е малък разтвор, който се инжектира в ретината на всяко око (в две отделни операции) prnewswire.com. Тя използва безвреден adeno-associated virus (AAV), за да достави здрава версия на гена RPE65 директно в ретиналните клетки на пациента prnewswire.com. След като новият ген попадне вътре, тези клетки започват да произвеждат ензима, необходим за зрението, като ефективно възстановяват визуалния цикъл, който е бил прекъснат prnewswire.com. В клинично изпитване деца и млади възрастни, получили Luxturna, показали драматично подобрение: те можели да преминават през препятствия на слаба светлина много по-добре от преди, докато зрението на нелекуваните пациенти продължавало да се влошава prnewswire.com. За семействата промените са животопроменящи – деца, които са се спъвали в тъмното, сега могат да карат колело по здрач или да виждат звездите на небето. „Пациентите… вече имат шанс за подобрено зрение, където преди почти не е имало надежда“, отбеляза д-р Питър Маркс от FDA при одобрението на Luxturna prnewswire.com.

Тази „еднократна“ очна операция не осигурява 20/20 зрение и не работи при всички видове слепота. Но за приблизително 1 000–2 000 души в САЩ с RPE65-свързана LCA, тя спира неумолимия поход към слепота и дори може частично да го обърне prnewswire.com. Luxturna отвори вратата за използване на генното лечение и при други очни заболявания – и наистина, изследователите вече тестват CRISPR редакция, доставяна директно в окото, за състояния като болестта на Лебер и други ретинални разстройства. Това е отличен пример за това как терапиите с ДНК модификация могат да дадат на пациентите не просто по-дълъг живот, а по-добър живот, като коригират основните причини за инвалидност.

Заглушаване на нарушенията на кръвосъсирването – Хемофилия А и Б

В продължение на векове хемофилията беше животозастрашаващо състояние: генетична мутация лишава пациентите от протеин, необходим за съсирването на кръвта, причинявайки опасни кръвоизливи. Стандартното лечение изискваше чести инжекции на липсващия фактор на съсирване – често по няколко пъти седмично за цял живот. Генното лечение сега променя това.

• Хемофилия Б (Hemgenix): В края на 2022 г. FDA одобри Hemgenix (etranacogene dezaparvovec), първата генна терапия за хемофилия Б biopharmadive.com. Hemgenix използва AAV вектор (по-специално AAV5), за да достави функционален ген за Фактор IX в чернодробните клетки на пациента biopharmadive.com. Прилага се като еднократна интравенозна инфузия и ефективно препрограмира черния дроб да произвежда фактора на съсирване, който собствените гени на пациента не могат. Осемнадесет месеца след лечението нивата на Фактор IX при пациентите се повишават от практически нула до нива, считани за лека хемофилия, а епизодите на кървене рязко намаляватbiopharmadive.com. Мнозина успяват да спрат напълно редовните инфузии на факторbiopharmadive.com. Д-р Стивън Пайп, който ръководи ключово изпитване, казва, че пациентите „наистина се радват, че вече не трябва да мислят за хемофилията си… Не правите инфузии. Не планирате живота си около терапията“ biopharmadive.com. Това еднократно лечение цели да освободи пациентите от тежката рутина, която доминираше в живота им.
• Хемофилия А (Roctavian): По-честата форма, хемофилия А, също получава ДНК корекция. През 2023 г. FDA одобри Roctavian (valoctocogene roxaparvovec), AAV генна терапия за възрастни с тежка хемофилия А fda.gov. Roctavian доставя работещ ген за Фактор VIII в черния дроб fda.gov. В проучване с 112 мъже, еднократна инфузия намали годишния им брой кръвоизливи с повече от половина (от 5.4 на 2.6 кръвоизлива годишно) fda.gov. Много пациенти преминаха от постоянна тревога за спонтанни кръвоизливи до месеци без нито един. Това не е перфектно излекуване – някои пациенти все още може да се нуждаят от понякога лечение с фактор, а ефектът може да отслабне след няколко години – но е огромен напредък. Roctavian и Hemgenix илюстрират обещанието на генната терапия за хронични заболявания: вместо редовно лечение за цял живот, една доза може да осигури години облекчение. Както отбелязва д-р Маркс от FDA, тези одобрения представляват „важен напредък в развитието на иновативни терапии“ за пациенти с висока болестна тежест biopharmadive.com.

Даване на нов живот на застрашени бебета – Спинална мускулна атрофия (SMA)

Една от най-драматичните истории на успеха е Zolgensma, одобрена през 2019 г. за спинална мускулна атрофия – смъртоносно невромускулно заболяване при кърмачета. Бебетата със SMA се раждат с дефектен ген SMN1, което води до загуба на моторни неврони; най-тежкият тип (Тип 1) причинява парализа и смърт до 2-годишна възраст. Zolgensma доставя здрав ген SMN1 до моторните неврони чрез AAV вектор, като еднократна венозна инфузия. Тя беше определена като „зашеметяващ напредък“ – в изпитванията почти всички бебета, лекувани със Zolgensma, бяха живи на 24 месеца и дишаха самостоятелно, което е практически безпрецедентен резултат за това заболяване biopharmadive.com. Много от тях постигнаха етапи като сядане или дори ходене с помощ, което SMA обикновено прави невъзможно. Тази генна терапия по същество замества липсващия ген в клетките на тези бебета, спирайки иначе фаталната невродегенерация.

За семействата, Zolgensma превърна диагнозата СМА от трагедия в лечимо състояние – но на висока цена. Тя стана новина като „най-скъпото лекарство досега“, първоначално с цена от 2,1 милиона долара за тази единична доза biopharmadive.com. (Ще обсъдим въпросите за цената по-късно.) Въпреки цената, от медицинска гледна точка Zolgensma показа, че еднократна генетична корекция може буквално да спаси животи в ранна детска възраст. Това също така стимулира разработването на генни терапии за други педиатрични заболявания. През 2023 г., например, FDA одобри Elevidys за дюшенова мускулна дистрофия, друго смъртоносно детско състояние – знак, че още генетични лечения за педиатрични разстройства са на хоризонта fiercepharma.com.

Борба с рака чрез генномодифицирани Т-клетки – CAR-T клетъчни терапии

Не всички ДНК модификации целят да поправят наследствени гени; някои препрограмират нашите клетки да се борят с болести като рак. Ярък пример е CAR-T терапията – при която лекарите генетично модифицират собствените имунни клетки (Т-клетки) на пациента, за да атакуват рака. Първата CAR-T, Kymriah, беше одобрена през 2017 г. и беше наречена първото „живото лекарство“. При този подход Т-клетки се вземат от пациента и в тях се вкарва нов ген (чрез вирус), който ги снабдява с химерен антигенен рецептор (CAR), насочен към раковите клетки. Суперзаредените Т-клетки след това се размножават и вливат обратно. Kymriah беше одобрена за деца с левкемия, а скоро след това и Yescarta за лимфом fda.gov. Тези терапии постигнаха поразителни ремисии при ракови заболявания, които не се повлияха от други лечения – в някои проучвания около 80% от пациентите с напреднала левкемия видяха как ракът им изчезва след еднократна инфузия с CAR-T. Макар CAR-T да е малко по-различна от генната терапия за генетични заболявания, тя включва модифициране на ДНК на пациента (в имунните клетки) като лечение, така че е част от същата революция. Както един експерт прогнозира при одобрението на Kymriah: „Това ще отвори шлюзовете за този тип терапии при много различни левкемии, лимфоми и миеломи“ businessinsider.com. Тази прогноза се сбъдна – днес има шест CAR-T клетъчни продукта одобрени за кръвни ракови заболявания, които предлагат излекуване там, където химиотерапията е била неуспешна. Учените сега работят върху генномодифицирани „универсални“ CAR-T клетки от донори (с помощта на CRISPR и базово редактиране), за да направят тези лечения по-достъпни.

В обобщение, след десетилетия на шум, генната терапия вече носи истински пробиви. Лекарите използват вируси и CRISPR, за да пренаписват ДНК вътре в клетките на пациентите, побеждавайки болести, които някога се смятаха за нелечими. Водещ учен от FDA, размишлявайки върху този повратен момент, каза през 2017 г.: „Вярвам, че генната терапия ще се превърне в основен метод за лечение, а може би и за излекуване, на много от най-опустошителните ни заболявания“ prnewswire.com. Тогава звучеше оптимистично – но днес е трудно да се спори, когато хора, родени със смъртоносни болести, си тръгват здрави благодарение на тези иновации.

Как работят тези ДНК терапии? (Без излишен шум)

Генните терапии могат да звучат почти магически, затова си струва да разясним как всъщност работят в тялото. Има две основни стратегии:

• Екз виво („Извън тялото“) редактиране: Лекарите изваждат клетки от пациента, модифицират ги в лаборатория и след това ги връщат обратно. Терапиите за сърповидно-клетъчна анемия и CAR-T, които обсъдихме, използват този подход. Например, при сърповидно-клетъчна анемия, стволови клетки от костен мозък се взимат, редактират с CRISPR или вирус в лабораторията и след това се вливат обратно. Предимството е, че учените могат да проверят дали редакцията е успешна върху клетките, преди да ги върнат на пациента. Недостатъкът е, че често пациентът се нуждае от химиотерапия или подготовка, за да се освободи място за модифицираните клетки, а процесът е сложен (необходими са специализирани съоръжения за работа и модификация на клетките). Екз виво подходите са по същество персонализирани трансплантации на генно ниво.
• Ин виво („Вътре в тялото“) редактиране: Терапията се прилага директно на пациента, обикновено чрез инжекция или венозна инфузия, и тя намира целевите клетки и ги модифицира вътре в тялото. Вируси като AAV често се използват за това – действат като микроскопични транспортни средства, които доставят здрав ген в клетките. Например, при Zolgensma за SMA, милиарди вирусни частици, носещи гена SMN, се инжектират; те се насочват към моторните неврони и доставят ДНК товара. По-нови не- вирусни методи използват липидни наночастици (миниатюрни мастни балончета), за да доставят редактори на гени като CRISPR. Всъщност, знаково изпитване показа, че венозна инжекция на CRISPR-LNPs може да достигне до черния дроб и да изключи вреден ген (при наследствена ATTR амилоидоза) – първата системна доставка на CRISPR при хора innovativegenomics.org. Ин виво методът е по-директен, но трябва да бъде много внимателно проектиран, за да достигне правилните клетки и да не предизвика имунна реакция.

Във всички случаи целта е дългосрочен ефект. За разлика от лекарство, което приемате ежедневно, тези терапии имат за цел да поправят нещо трайно. Понякога това означава интегриране на нов ген в ДНК на пациента (както при лентвирусни вектори или AAV в някои случаи), а друг път означава прецизна редакция на съществуващия ген. Когато работят, генните терапии обикновено осигуряват трайни ползи: клетките на тялото продължават да вършат новото правилно нещо (да произвеждат липсващ протеин или да носят коригиран ген) потенциално с години. Някои терапии може да отслабнат като ефект, ако редактираните клетки не се задържат или ако генът не е интегриран трайно – например, чернодробните клетки, третирани с AAV, може постепенно да загубят гена с обновяването на клетките – затова изследователите проучват колко траен е всеки подход. Но много от получателите на ранни генни терапии все още се чувстват добре години по-късно, което подсказва, че в най-добрия случай една терапия може да трае цял живот.

Важно е също да се отбележи какво тези терапии не са: те не са клониране, не създават „суперхора“ и не променят ДНК в яйцеклетките или сперматозоидите ви. Те са медицински интервенции в конкретни тъкани. Например, Luxturna поправя гена само в клетките на окото, а Hemgenix доставя ген основно до чернодробните клетки. Ако пациент, който е преминал генна терапия, по-късно има деца, той не предава генните редакции, защото промените са в телесните (соматични) клетки, а не в репродуктивните клетки. Това ни води до ключова дискусия – етиката и безопасността на редактирането на човешка ДНК.

Безопасност, етика и достъпност: другата страна на ДНК революцията

Всяка революционна технология идва с големи въпроси. Редактирането на гени при пациенти не е изключение. Ето основните притеснения и съображения около тези терапии:

• Безопасност и странични ефекти: Промяната на ДНК е сериозна работа – грешките могат да бъдат опасни. Всички генни терапии преминават през стриктни тестове, но са се случвали редки нежелани реакции. Една от тревогите е „извънцелеви“ редакции – инструментът CRISPR може да изреже на място, където не трябва, като потенциално увреди здрав ген. Изследователите проектират водачите да бъдат много специфични и досега не са докладвани сериозни извънцелеви вреди в изпитванията, но рискът съществува patienteducation.asgct.org. Междувременно, вирусните вектори могат да предизвикат имунни реакции. В минали изпитвания няколко пациенти са получили фатални имунни отговори на високи дози AAV генни терапии в черния дроб. Други са развили възпаление на черния дроб, което е трябвало да се контролира със стероиди fda.gov. При CAR-T терапията за рак някои пациенти изпитват тежък синдром на освобождаване на цитокини (интензивна имунна реакция) – лечимо е, но изисква внимателно наблюдение. Друг проблем със сигурността е инсерционна мутагенеза: при използване на вируси, които интегрират нова ДНК, има малък шанс вмъкването да прекъсне ген-супресор на тумори и да доведе до рак. В ранните генни терапии през 2000-те са наблюдавани няколко случая на левкемия при момчета, лекувани за имунни нарушения поради този механизъм. По-новите вектори са проектирани за по-безопасни места на вмъкване и досега одобрените терапии не са показали този проблем, но пациентите обикновено се проследяват за 15 години в последващи проучвания, за да се следят за късно появяващи се проблеми fda.gov. Като цяло, консенсусът е, че при сериозни заболявания ползите надвишават тези рискове – но дългосрочната бдителност е от съществено значение. Както обяснява д-р Марк Уолтърс, експерт по сърповидно-клетъчна анемия, лекарите трябва „внимателно да балансират рисковете и ползите“, знаейки, че може да има неизвестни дългосрочни ефекти, които само времето ще разкрие cgtlive.com.
• Етични граници – редактиране на зародишната линия: Всички лечения, които обсъдихме, редактират соматични клетки (клетки на тялото) в съществуващ човек. Ясна етична граница е поставена при редактирането на зародишната линия – ембриони, яйцеклетки, сперматозоиди или всякакви промени, които биха се унаследили от бъдещите поколения. През 2018 г. китайски учен скандално прекрачи тази граница, използвайки CRISPR върху ембриони от ин витро (скандалът с „CRISPR бебетата“), с цел да направи децата устойчиви на ХИВ. Експериментът беше широко осъден като безотговорен и доведе до неговото затваряне. Световната научна общност е единодушна, че редактирането на гени в зародишната линия е забранено засега patienteducation.asgct.org. Причините са ясни: рисковете са непредсказуеми и биха се предавали на потомците. Нежелани мутации в ембриона могат да се разпространят във всяка клетка и всички бъдещи деца на този човек patienteducation.asgct.org. Има и сериозни въпроси, свързани със съгласието – нероден човек не може да даде съгласие за експериментална генна хирургия, която ще повлияе на живота му. Поради тези причини десетки държави забраняват редактирането на човешката зародишна линия. Етиците се притесняват и от „хлъзгавия склон“: ако позволим редактиране на ембриони за лечение на болести, ще се стигне ли и до избор на черти („дизайнерски бебета“)? Към днешна дата, терапията се прилага само на пациенти, които могат да дадат съгласие, и само за лечение на болести, а не за подобряване на черти. Имаме строги регулации, които гарантират, че редактирането на гени се използва за лечение – а не за „игра на Бог“ с човешката еволюция.
• Достъпност и цена: Едно чудодейно лечение не означава много, ако пациентите не могат да го получат. А в момента генните терапии са изключително скъпи и специализирани. Повечето от тези лечения струват стотици хиляди до милиони долари. Например, Hemgenix за хемофилия B е с цена от 3,5 милиона долара biopharmadive.com, а нови терапии като Elevidys за DMD дебютираха на около 3,2 милиона долара fiercepharma.com. Част от обосновката е, че те са еднократни лечения за много редки заболявания, така че компаниите възстановяват разходите за научноизследователска и развойна дейност от малък брой продажби. Застрахователите обикновено са склонни да ги покриват (често посочвайки, че доживотната цена на стандартното лечение може да е сравнима или по-висока biopharmadive.com), но договарянето на покритие е сложно. Има и иновативни модели на плащане – например, плащане на вноски или възстановяване на разходите, ако терапията не даде очаквания резултат reuters.com. Въпреки това, в страни с ниски доходи или недофинансирани здравни системи, тези терапии в момента са предимно недостъпни. Сърповидно-клетъчната болест, например, е най-често срещана в Африка и Индия – места, които едва ли могат лесно да си позволят високотехнологични лечения за 1-2 милиона долара. Това повдига въпрос за глобалното здравно равенство: ще бъдат ли генните лечения само за богати държави и пациенти? Водят се усилия за намаляване на разходите (например разработване на in vivo CRISPR терапии, които не изискват скъп процес на клетъчно производство). Неправителствени изпитвания, като планираното за директно коригиране на сърповидната мутация без химиотерапия, целят да създадат по-прости, по-евтини генни терапии за използване в Африка innovativegenomics.org. Но преодоляването на разликата между научния пробив и широкия достъп е огромно предизвикателство за идните години.
• Сложност на лечението: Дори и извън разходите, много от тези терапии изискват високотехнологични медицински центрове. Екз виво генна терапия (като при сърповидно-клетъчна анемия) по същество е трансплантация на костен мозък с генетично инженерство – необходими са съоръжения за събиране на стволови клетки, лаборатории за генно редактиране и експертиза по трансплантация, плюс интензивни грижи за пациента заради страничните ефекти от химиотерапията. Не всяка болница може да го направи. Леченията за наследствена слепота изискват специализирани очни хирурзи. В областта се работи за по-лесно прилагане – например, преминаване към in vivo CRISPR терапии (само венозна инфузия), които могат да се извършват в обикновена клиника innovativegenomics.org. През следващото десетилетие очакваме процесът да стане по-опростен. Както предрече един учен, „след десет години ще преместим редактирането извън отделението за трансплантация на костен мозък и в среда, където пациентът получава венозна инжекция“, но това ще изисква преодоляване на проблеми със сигурността innovativegenomics.org.
• Неизвестна трайност: Тъй като тези лечения са толкова нови, просто не знаем колко дълго траят ефектите им във всички случаи. Ще действа ли еднократна инфузия и след 10 години? За някои, като Luxturna или Zolgensma, очакванията са, че клетките, третирани рано, могат да издържат цял живот (или много години) – и досега се наблюдават трайни резултати в продължение на няколко години. При други ефектът може да отслабне: например, при някои пациенти с хемофилия А, лекувани с Roctavian, нивата на фактор постепенно намаляват след няколко години biopharmadive.com, което може да наложи повторно лечение (което може да се усложни, ако тялото е развило антитела към вирусния вектор). Дългосрочното проследяване ще покаже дали „еднократно и завинаги“ наистина е вярно, или някои пациенти ще се нуждаят от бустерни терапии. Добрата новина е, че човешките клетки обикновено не отменят генетичните корекции – веднъж коригирани или получили нов ген, те го предават на дъщерните си клетки. Така че всяко отслабване на ефекта обикновено се дължи на естествена смърт на клетките или имунно отхвърляне, а не на връщане на ДНК корекцията.

Въпреки тези предизвикателства, инерцията зад генната терапия е силна. Регулатори като FDA създават рамки за гарантиране на безопасността, като същевременно ускоряват одобренията за сериозни заболявания. Етици, учени и застъпници на пациенти водят постоянен диалог за определяне на отговорни граници. А всяка успешна история засилва инвестициите и интереса към справяне с още болести.

Бъдещето: Още повече лечения на хоризонта

Ако 2010-те и началото на 2020-те бяха за доказване, че генната терапия работи, то края на 2020-те и след това ще бъдат за разширяването ѝ към много повече заболявания. FDA предвиждаше да одобрява по 10–20 клетъчни и генни терапии годишно до 2025 г. biopharmadive.com – знак колко много са в процес на разработка. Ето какво предстои:

• Още кръвни и имунни заболявания: След като сърповидноклетъчната анемия и таласемията бяха адресирани, изследователите насочват усилията си към заболявания като редки анемии, имунодефицити (SCID „болестта на момчето в балон“) и други, използвайки подобни редакции на гени в костния мозък. Особено забележително е, че генната терапия за ADA-SCID (тежко имунно разстройство) е излекувала деца в клинични изпитвания, а се разработват продукти, които да я направят широко достъпна. Генни корекции за заболявания като анемия на Фанкони или превенция на носителство на сърповидноклетъчна анемия също се изследват.
• Неврологични заболявания: Заболявания като Паркинсон, Алцхаймер и АЛС са по-трудни, защото не са моногенни разстройства. Въпреки това, вектори за генна терапия се тестват за доставяне на фактори в мозъка (например, наскоро одобрена терапия за дефицит на ароматна L-аминокиселинна декарбоксилаза – невротрансмитерно заболяване – доставя коригиращ ген в мозъка на пациентите чрез вирус fda.gov). Изследователите се надяват в бъдеще да използват генно редактиране за намаляване на токсични протеини при болестта на Хънтингтън или деменции. Провеждат се ранни изпитвания за заглушаване на гена на Хънтингтън чрез AAV.
• Мускулни и метаболитни заболявания: За Дюшенова мускулна дистрофия вече има Elevidys, който доставя мини-дистрофинов ген, а други мускулни дистрофии (LGMD и др.) са цел на подобни подходи. Метаболитни заболявания като гликогенози или фенилкетонурия могат да бъдат излекувани чрез доставяне на липсващите ензимни гени. Един скорошен пример е терапия за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH), която беше одобрена (Libmeldy в Европа) за метаболитно мозъчно заболяване, използвайки екзовиво генна корекция fda.gov.
• In vivo CRISPR терапии: Първото CRISPR лекарство, прилагано директно в тялото (NTLA-2001 на Intellia за транстиретинова амилоидоза), впечатли наблюдателите с драстично понижаване на причиняващия заболяването протеин само с една инфузия innovativegenomics.org. Разработват се още in vivo CRISPR терапии – например, терапии за изрязване на HIV ДНК от инфектирани клетки или CRISPR, доставян в черния дроб за корекция на генетични нарушения на холестерола. Терапия с базово редактиране за трайно понижаване на LDL холестерола (чрез изключване на гена PCSK9) вече е тествана при пациент – успешно е намалила холестерола наполовина, което подсказва за бъдеще, в което рискът от сърдечни заболявания може да бъде редактиран innovativegenomics.org.
• Рак и отвъд: Използването на генномодифицирани клетки при рак (CAR-T) се разширява към солидни тумори и други типове имунни клетки (като NK клетки). CRISPR позволява на учените да създават по-усъвършенствани клетъчни терапии – например, редактиране на няколко гена едновременно, за да направят имунните клетки по-незабележими или по-мощни срещу тумори. Извън рака, изследователите разглеждат възможността за инженеринг на клетки за лечение на автоимунни заболявания (чрез редактиране на Т-клетки за регулиране на имунната система) или дори редактиране на ДНК на вируси (използвайки CRISPR за унищожаване на вирусни геноми при инфекции като хепатит). В сферата на инфекциозните заболявания също може да видим CRISPR терапии – едно клинично изпитване използва CRISPR за атака на антибиотикорезистентни бактерии при уринарни инфекции innovativegenomics.org.

И накрая, заслужава си да завършим с човешкия елемент. Зад всяко техническо постижение стои пациент, чийто живот е променен. Преди няколко години млада жена с сърповидно-клетъчна анемия на име Виктория Грей влезе в историята като една от първите, получили CRISPR терапия. Тя премина от безкрайни болкови кризи към живот без болка и без нужда от трансфузии – способна да играе с децата си и да планира бъдеще. „Това е чудо“, каза тя в интервюта (нейното лечение е това, което сега е известно като Casgevy) fda.govfda.gov. Истории като тази на Виктория, или децата, които могат да виждат след Luxturna, или пациентите с хемофилия, които вече не кървят, показват какво означават тези иновации на лично ниво. Както отбелязва д-р Дудна, особено обнадеждаващо е, че първите лечения чрез редактиране на гени помагат на състояния, които дълго са били пренебрегвани, носейки надежда на семейства, които преди са имали малко такаваinnovativegenomics.org.

Ерата на медицината с ДНК модификация наистина е започнала. Учим се как да пишем на езика на живота – внимателно, отговорно – за да коригираме болести. Ще има предизвикателства, дори неуспехи, и осигуряването на достъп до тези лечения за всички нуждаещи се ще бъде толкова важно, колкото и самата наука. Но след десетилетия обещания, сега имаме доказателство, че промяната на ДНК на пациента може да промени съдбата му. А това е дълбока промяна в това, което медицината може да направи. innovativegenomics.org